谭嘉恒/陈修财CCBio：mtDNA G4作为抗癌药物靶标的可行性 | Cell Press对话科学家
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近日，中山大学谭嘉恒教授与广东工业大学陈修财副教授在Cell Press细胞出版社期刊Cell Chemical Biology发表了题为“Mitochondrial RelA empowers mtDNA G-quadruplex formation for hypoxia adaptation in cancer cells”的研究论文。该研究基于化学遗传学研究理念，利用课题组前期开发的线粒体DNA G-四链体（mtDNA G4）特异性荧光探针MitoISCH，阐明了乳腺癌细胞通过促进mtDNA G4的形成从而增强细胞糖酵解水平以适应缺氧环境的分子机制，解析了mtDNA G4潜在的生物学功能，为探讨mtDNA G4作为抗癌药物靶标的可行性做出了重要探索。
中山大学药学院唐贵雪博士生为论文第一作者，谭嘉恒教授（中山大学药学院/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室）与陈修财副教授（广东工业大学生物医药学院）为论文的共同通讯作者。
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能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变是癌细胞的标志性特征之一。线粒体DNA（mtDNA）在这种能量代谢重编程上的作用备受关注。研究团队在前期发展分子探针研究mtDNA上的核酸特殊二级结构G-四链体（G4）时发现，G4数量与细胞糖酵解水平密切相关。这提示G4可能是mtDNA上一种新的调控元件，在细胞能量代谢调节过程中起重要作用。然而，相关调控的分子机制还不清楚，mtDNA G4作为能量代谢调控元件的生物学功能有待证实。
在前期研究中该团队也发现mtDNA G4数量在缺氧的癌细胞中会进一步增多，mtDNA G4可能是介导缺氧条件下癌细胞糖酵解水平增强的潜在因素。为了阐明这个调控过程的分子机制，进一步揭示mtDNA G4的生物学功能，研究者基于化学遗传学研究理念，利用mtDNA G4特异性荧光探针MitoISCH在乳腺癌细胞MCF-7上构建了相应的高内涵筛选模型。通过对影响线粒体功能的激酶抑制剂库进行筛选，在上游成功锁定JAK/STAT3是缺氧乳腺癌细胞中调节mtDNA G4形成最显著的通路。蛋白组学及相关作用机制研究表明，癌细胞缺氧所导致的JAK/STAT3信号通路激活会显著促进转录因子NF-κB亚基RelA转位至线粒体。RelA是新型的mtDNA G4结合蛋白，可以诱导并稳定更多数量的mtDNA G4。在下游，mtDNA G4数量增多，增强了乳腺癌细胞线粒体基因组不稳定性并且抑制了mtDNA的转录。这些因素的积累使得细胞线粒体功能紊乱加速恶化，线粒体呼吸功能受损加剧。最终，糖酵解作为能量代谢的代偿途径被进一步激活。这项研究结果自上而下阐明了缺氧癌细胞在JAK/STAT3通路激活以及RelA线粒体转位下通过促进mtDNA G4的形成以增强细胞糖酵解的分子机制。这套新型的基于核酸二级结构进行功能调控的系统为癌细胞适应缺氧环境提供了保障，是抗癌药物干预的潜在靶标。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请谭嘉恒教授代表研究团队进行了专访，请他为大家做出进一步的深入解读。
CellPress：
本文的亮点发现有哪些？
谭嘉恒教授：
本研究利用化学遗传学与分子探针技术在缺氧乳腺癌细胞中揭示了一套新的基于核酸特殊二级结构G4进行能量代谢调控的体系。从结果上看，mtDNA G4对于癌细胞的能量代谢重编程有重要作用，这使我们对G4的生物学功能有了更深的认识。
CellPress：
本文的科学意义是什么？
谭嘉恒教授：
线粒体是细胞的能量工厂和代谢中心，拥有独立的遗传物质和遗传体系。在历经漫长进化后线粒体基因组被高度精简，但依然保留了大量可能形成G4的富鸟嘌呤序列，这提示mtDNA G4对线粒体功能及细胞生存有重要作用。我们这项工作率先揭示了缺氧乳腺癌中mtDNA G4作为能量代谢调控元件的生物功能及调控网络，为全面了解缺氧环境中癌细胞能量代谢重编程的分子机制提供了新见解。这套新型的基于核酸二级结构进行功能调控的系统，从JAK/STAT3通路激活、RelA线粒体转位到mtDNA G4数量的增多，为靶向能量代谢的抗肿瘤药物研究提供了新思路。
CellPress：
基于本文的研究，您觉得接下来还有哪些值得深入探索的方向？
谭嘉恒教授：
虽然本研究阐明了缺氧乳腺癌细胞中mtDNA G4的调控机制与生物学功能，但未来还有很多问题值得继续深入研究。例如，关于RelA与mtDNA G4相互作用的结合模式以及RelA具体针对的mtDNA G4的基因信息仍不清楚。此外，除了癌细胞，mtDNA G4在正常细胞能量代谢调控中的作用也有待进一步研究。
作者介绍
谭嘉恒
教授
谭嘉恒，中山大学教授，主要从事靶向核酸高级结构的药物化学生物学研究，在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem., Int. Ed.、Cell Chem. Biol.、Nucleic Acids Res.、Chem. Sci.、Anal. Chem.、J. Med. Chem.等期刊发表论文30余篇，入选国家重大人才工程青年学者、广东省杰出青年基金等计划，发展的多类分子探针已上市销售并被广泛应用。
陈修财
副教授
陈修财，广东工业大学副教授，主要从事以RNA、RNA结合蛋白为靶标的药物化学生物学研究，在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.、Anal. Chem.等期刊发表论文十余篇，主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、中国博士后科学基金等7项科研项目，入选中国科协青年人才托举工程。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社
旗下期刊Cell Chemical Biology上
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▌论文标题：
Mitochondrial RelA empowers mtDNA G-quadruplex formation for hypoxia adaptation in cancer cells
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(24)00181-8
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.05.003
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